CFTR-Funktionstests zur erweiterten Diagnostik bei CF-Verdacht

Mit Hilfe von Schweißtest und genetischer Analyse gelingt es bei einer zunehmenden Anzahl von Patienten mit Verdacht auf eine milde Form der Mukoviszidose nicht, eine klare Diagnose zu stellen und somit eine zielgerichtete Therapie einzuleiten. Daher wurden neue Methoden zur Analyse der CFTR-Funktion entwickelt, die eine umfassendere diagnostische Beurteilung erlauben. Indikationen für CFTR-Funktionstests sind z. B. auch Erkrankungen wie disseminierte Bronchiektasen, chronische Pankreatitis, primäre sklerosierende Cholangitis und männliche Infertilität (CBAVD, CUAVD), die ebenfalls Folgen einer CFTR Dysfunktion sein können und als CFTR-related disorders bezeichnet werden.

Das CFTR Biomarker Zentrum der Charité Berlin ist als europäisches und deutsches Referenzzentrum für die speziellen Methoden der CFTR-Funktion ausgewählt und koordiniert diese Aktivitäten innerhalb der Diagnostic Network Working Group der European Cystic Fibrosis Society (ECFS). In unserem Zentrum können Untersuchungen der erweiterten CF-Diagnostik (Intestinale Kurzschlußstrom-Messung, ICM; nasale Potentialdifferenz, NPD) im Rahmen einer Spezialsprechstunde vereinbart werden.

Präklinische ex vivo Studien zur Korrektur des CFTR Basisdefektes bei Cystischer Fibrose

Bei Cystischer Fibrose als häufigster angeborener Stoffwechselerkrankung führt ein Gendefekt zu einem gestörten Chloridkanal (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) in Epithelzellen von Organen mit exokriner Funktion. Hierdurch kommt es vor allem in der Lunge zu einem zähen Mukus, Infektion, Inflammation und früher schrittweiser Destruktion des Lungengewebes mit der Folge respiratorischer Insuffizienz. Da bisher keine kausale Therapie zur Verfügung steht, beträgt die mittlere Lebenserwartung bei CF derzeit ca. 38 Jahre.
Seit den letzten Jahren werden nun erstmals verschiedene Wirkstoffe entwickelt, die die gestörte Reifung und Expression des CFTR-Chloridkanals pharmakologisch teilweise korrigieren können ("Korrektoren/Potentiatoren") und somit das klinische Bild und die Lebenserwartung der Patienten entscheidend verbessern könnten. Diese Substanzen, die eine vielversprechende in vitro Wirksamkeit zeigen (Zellkulturen, Mausmodell), müssen aber hinsichtlich ihrer Effektivität und Sicherheit auch an humanem Gewebe getestet werden, um eine direkte Translation in vivo und deren Effektivität zu erleichtern.
Unserer Arbeitsgruppe ist es gelungen, hierfür ein humanes Modell zu etablieren, welches es ermöglicht, die CFTR-Chloridkanalfunktion außerhalb des Körpers ("ex vivo") zu messen. Dazu werden schmerzfrei entnommene kleine Gewebeproben des Enddarmes (Durchmesser ca. 3mm) elektrophysiologisch in einer Apparatur zur Messung von transepithelialen Ionenströmen (Ussingkammer) untersucht. Dieses Modell ermöglicht die präklinische Testung pharmakologischer Substanzen an humanem CFTR-relevantem Gewebe, ohne Risiko für den Patienten, um eine Priorisierung der besten Wirkstoffe zur Translation in klinische in vivo Studien zu erreichen. Im Rahmen internationaler Kooperationen mit akademischen Laboren und der Pharmaindustrie werden in der AG Derichs hierfür die neuesten und vielversprechendsten Korrektoren und Potentiatoren getestet.
Im Rahmen unserer Projekte arbeiten wir daran, dass die derzeit in präklinischer Entwicklung befindlichen Wirkstoffe zur Therapie des CFTR-Basisdefektes auch in humanen ex vivo Geweben eine Verbesserung der CFTR Expression und Chloridkanalfunktion erreichen.  Dies bietet die Chance, neue Wirkstoffe schnellstmöglich durch die präklinische Testung und bei nachgewiesener Wirksamkeit und Unbedenklichkeit in die Phase der klinischen Prüfung und Zulassung zu führen. Hierdurch soll eine kausalere Therapie bei CF entwickelt und schnellstmöglich für die Patienten verfügbar gemacht werden.