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AG Mall

Der Schwerpunkt der Arbeitsgruppe liegt auf der Erforschung der Krankheitsmechanismen und der Entwicklung neuer therapeutischer Strategien für Mukoviszidose (Cystische Fibrose - CF) und anderen chronische Lungenerkrankungen.

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Forschungsschwerpunkte

Mukoviszidose wird durch Mutationen im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) verursacht und ist die häufigste tödliche genetische Erkrankung in der kaukasischen Bevölkerung. In gesunden Atemwegen kodiert CFTR für einen cAMP-regulierten Anionenkanal, der eine Schlüsselrolle bei der epithelialen Anionen- (Cl- und HCO3-) und Flüssigkeitssekretion spielt. In der CFTR-Lunge führt die CFTR-Dysfunktion zu einer Dehydrierung und Ansäuerung der Atemwegsoberflächen, was zu abnormalen viskoelastischen Eigenschaften des Schleims führt und wichtige Abwehrfunktionen der Atemwege wie die mukoziliäre Clearance (MCC) und die Bakterienabtötung beeinträchtigt. Diese Defekte lösen eine pathogenetische Kaskade aus Mukusverstopfung, chronischer neutrophiler Entzündung, Infektion und fortschreitender struktureller Lungenschädigung aus, die nach wie vor die Haupttodesursache bei Patienten mit Mukoviszidose ist.

In den letzten 20 Jahren hat das Mall-Labor mehrere Beiträge zu unserem aktuellen Verständnis der Pathogenese der CF-Lungenerkrankung und der Entwicklung von therapeutischen Strategien geleistet. Dazu gehören Studien zur Rolle des epithelialen Na+-Kanals ENaC, die Entwicklung der ENaC-überexprimierenden Maus als erstes Tiermodell mit CF-ähnlicher Lungenerkrankung und Studien zu den funktionellen Konsequenzen und der pharmakologischen Modulation eines großen Spektrums von CFTR-Mutationen in Modellsystemen und bei Patienten mit CF. Die Ergebnisse dieser Studien trugen zur Entwicklung von mukolytischen und anti-inflammatorischen Strategien sowie von neuen CFTR-Modulator-Therapien für CF bei. In jüngster Zeit hat sich das Mall-Labor auf die alternative epitheliale Cl-Leitfähigkeit SLC26A9 als Krankheitsmodifikator und potenzielles mutationsdiagnostisches therapeutisches Ziel, die Rolle der membrangebundenen Proteaseaktivität auf den Atemwegsneutrophilen bei strukturellen Lungenschäden und die Rolle der veränderten Mikrobiota bei der Entzündung der Atemwege bei CF konzentriert.

Erkenntnisse und neue therapeutische Targets, die in experimentellen Modellsystemen identifiziert wurden, werden in Beobachtungsstudien und von Forschern initiierten klinischen Studien getestet, um die Entwicklung effektiverer Therapien für Patienten mit CF zu beschleunigen. Darüber hinaus hat das Mall-Labor begonnen zu erforschen, wie die bei CF gewonnenen Ergebnisse genutzt werden können, um unser Verständnis anderer schwerer progressiver Lungenerkrankungen wie der primären ziliären Dyskinesie (PCD) und der interstitiellen Lungenerkrankungen bei Kindern (chILD) zu verbessern.

Aktuelle Projekte

Hydrogeleigenschaften auf Atemwegsoberflächen bei Gesundheit und muko-obstruktiver Lungenerkrankung

SFB 1449 - Dynamic hydrogels at biointerfaces

Wir arbeiten daran, die Rolle der Schleimobstruktion der Atemwege bei der Pathogenese von Atemwegsobstruktion, chronischen Atemwegsinfektionen und Entzündungen zu klären und therapeutische Ansätze in die klinische Entwicklung zu bringen. Präklinische Studien werden mit einem transgenen Mausmodell mit atemwegsspezifischer Überexpression der β-Untereinheit des epithelialen Na+-Kanals ENaC (βENaC-Tg-Mäuse) durchgeführt, das eine schwere spontane muko-obstruktive Lungenerkrankung entwickelt, die wesentliche Merkmale mit Mukoviszidose und COPD teilt. Im Sonderforschungsbereich SFB1449 (Dynamic Hydrogels at Biointerfaces) führen wir makrorheologische Studien an menschlichem Sputum von gesunden Personen und Patienten mit muko-obstruktiver Lungenerkrankung durch, um ein umfassendes Verständnis der Eigenschaften des nativen Schleims in der Physiopathologie zu erlangen.

Erfahren Sie mehr auf den Seiten des SFB 1449.

(gefördert durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft)

 

conneCT CF – Coaching und Telemonitoring für Patienten mit Cystischer Fibrose

Innovationsfonds - Neue Versorgungsformen

Mukoviszidose (Cystische Fibrose, CF) ist eine unheilbare Erbkrankheit, bei der Organe wie die Lunge, Bauchspeicheldrüse und Leber beeinträchtigt und im Verlauf der Erkrankung oft irreversibel geschädigt werden. Die inhalative Therapie mit Mukolytika (Schleimlösern) und Antibiotika ist ein wesentlicher Bestandteil der Dauertherapie. Der hohe Zeitaufwand führt dazu, dass Therapievorgaben oft nicht eingehalten werden – oft ohne, dass der behandelnde Arzt davon erfährt. Auf Basis eines kontinuierlichen Telemonitorings und weiterer Unterstützungsmaßnahmen, wie Coaching und Videosprechstunde, sollen die Therapietreue der Patienten und damit ihr Gesundheitszustand und Lebensqualität verbessert werden. Am Ende könnte dies zu weniger Krankenhausaufenthalten sowie einer Verringerung der Behandlungskosten führen.

Im Rahmen des Projekts werden Betroffene mit elektronisch betriebenen Verneblern und Heimspirometern ausgestattet, welche bestimmte Daten wie z. B. die Zahl der tatsächlich vom Patienten durchgeführten Inhalationen erfassen. Die Therapietreue kann so besser beobachtet werden, und die behandelnden Mediziner können bei Bedarf früher intervenieren.

Dieser Ansatz kann potentiell auf andere chronische Lungenerkrankungen wie Asthma und COPD, und grundsätzlich auch auf andere Erkrankungen wie z. B. Diabetes mellitus übertragen werden.

Erfahren Sie mehr auf den Seiten des G-BA.

(gefördert durch den Innovationsfonds)

 

Translationale Forschung an CFTR und anderen alternativen Ionenkanälen

Deutsches Zentrum für Lungenforschung (DZL)

Mukoviszidose (cystische Fibrose - CF) ist das erste erfolgreiche Beispiel für eine maßgeschneiderte Arzneimittelentwicklung für eine mutationsspezifische Therapie mit CFTR-Modulatoren. Die Einführung der CFTR-Modulator-Therapie in die klinische Praxis hat die Perspektiven für die Behandlung von CF deutlich verändert. In Beobachtungsstudien bestimmen wir die Wirksamkeit der funktionellen Verbesserung der CFTR-Aktivität durch Darmstrommessungen (ICM), nasale Potenzialdifferenz (nPD) und Schweißchloridmessungen. Wir untersuchen die Beziehung zwischen der funktionellen Wiederherstellung und den Auswirkungen auf die Lungenfunktion und -struktur mithilfe etablierter Messungen wie der Spirometrie (FEV1) sowie neuartiger empfindlicher und nicht-invasiver Messungen wie dem Gasauswaschverfahren (MBW) und der Magnetresonanztomographie (MRT) des Brustkorbs.

Ergänzt werden diese Ansätze durch die Untersuchung der Rolle alternativer Ionenkanäle wie des Chloridkanals SLC26A9 als mutationsunabhängiger Ansatz zur Wiederherstellung der Elektrolythomöostase der Atemwege und der mukoziliären Clearance sowie durch neuartige Gentransferstrategien und induzierte pluripotente Stammzellentransferstrategien, die das Potenzial haben, den genetischen Defekt bei allen Patienten mit Mukoviszidose zu korrigieren. Der SLC26A9-Chloridtransporter ist ein vielversprechender neuer therapeutischer Ansatzpunkt zur Wiederherstellung der epithelialen Chloridsekretion bei Patienten mit Mukoviszidose und möglicherweise auch bei anderen muko-obstruktiven Lungenerkrankungen. Krankheitsrelevante Modellsysteme wie primäre Epithelzellkulturen von Mukoviszidose-Patienten sowie ein Mausmodell mit CF-ähnlicher Lungenerkrankung werden für die Erforschung des therapeutischen Potenzials von SLC26A9 bei Mukoviszidose entscheidend sein.

Erfahren Sie mehr auf den Seiten des DZL.

Gefördert durch das Deutsche Zentrum für Lungenforschung (DZL)

 

Eine Übersicht weiterer Projekte finden Sie hier.

Unser Team

Prof. Dr. med. Marcus A. Mall

Klinikdirektor der Klinik für Pädiatrie m. S. Pneumologie, Immunologie und Intensivmedizin | Ärztliche Centrumsleitung CC 17 | Einstein-Professor

CVK: Campus Virchow-Klinikum

Foto: W. Peitz, Charité Unternehmenskommunikation

Hier finden Sie den Lebenslauf von Prof. Dr. med. Marcus Mall. | For the english CV of Prof. Dr. med. Marcus Mall please click here.

Zweifarbiger Schattenriss eines Frauenkopfes; grau auf hellgrau.
Marina Birr

Sekretariat der Klinikleitung

Dr. rer. nat. Nancy Freitag

Wissenschaftliche Projektkoordinatorin

Nora Kofoed-Branzk
Dr. rer. nat. Nora Kofoed-Branzk

Wissenschaftliche Projektkoordinatorin

Dr. med. Anita Balázs

Postdoktorandin

Dr. med. Simon Gräber

Facharzt | Clinician Scientist | Nachwuchsgruppenleiter

Zweifarbiger Schattenriss eines Männerkopfes; grau auf hellgrau.
Dr. med. Dominik Leitz

Assistenzarzt, Clinician Scientist

Dr. med. Ruth Maria Urbantat

Assistenzärztin, Clinician Scientist

Aditi Kuppe

Doktorandin

Zweifarbiger Schattenriss eines Frauenkopfes; grau auf hellgrau.
Hannah Nußstein

Doktorandin

Tihomir Rubil
Tihomir Rubil

Doktorand

Zweifarbiger Schattenriss eines Frauenkopfes; grau auf hellgrau.
Nathalie Smyczek

Doktorandin

Maria Daniltchenko

Technische Assistentin

Zweifarbiger Schattenriss eines Frauenkopfes; grau auf hellgrau.
Marika Drescher

Technische Assistentin

Zweifarbiger Schattenriss eines Frauenkopfes; grau auf hellgrau.
Alicia González

Technische Assistentin

Zweifarbiger Schattenriss eines Frauenkopfes; grau auf hellgrau.
Kathrin Seidel

Technische Assistentin

Janette Tattersall-Wong

Studienkoordinatorin

Ausgewählte Publikationen

Mall MA, Brugha R, Gartner S, Legg J, Moeller A, Mondejar-Lopez P, Prais D, Pressler T, Ratjen F, Reix P, Robinson P D, Selvadurai H, Stehling F, Ahluwalia N, Arteaga-Solis E, Bruinsma BG, Jennings M, Moskowitz SM, Noel S, Tian S, Weinstock TG, Wu P, Wainwright CE, Davies JC, Group VXS. Efficacy and Safety of Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in Children 6 Through 11 Years of Age with Cystic Fibrosis Heterozygous for F508del and a Minimal Function Mutation: A Phase 3B, Randomized, Placebo-Controlled Study. Am J Respir Crit Care Med 2022;206:1361-1369.

Sutharsan S, McKone EF, Downey DG, Duckers J, MacGregor G, Tullis E, Van Braeckel E, Wainwright CE, Watson D, Ahluwalia N, Bruinsma BG, Harris C, Lam AP, Lou Y, Moskowitz SM, Tian S, Yuan J, Waltz D, Mall MA, group VXs. Efficacy and safety of elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor versus tezacaftor plus ivacaftor in people with cystic fibrosis homozygous for F508del-CFTR: a 24-week, multicentre, randomised, double-blind, active-controlled, phase 3b trial. Lancet Respir Med 2022;10:267-277.

Barry PJ*, Mall MA*, Alvarez A, Colombo C, de Winter-de Groot KM, Fajac I, McBennett KA, McKone EF, Ramsey BW, Sutharsan S, Taylor-Cousar JL, Tullis E, Ahluwalia N, Jun LS, Moskowitz SM, Prieto-Centurion V, Tian S, Waltz D, Xuan F, Zhang Y, Rowe SM, Polineni D, Group VXS. Triple Therapy for Cystic Fibrosis Phe508del-Gating and -Residual Function Genotypes. N Engl J Med 2021;385:815-825. (*equal contribution)

Duerr J, Leitz DHW, Szczygiel M, Dvornikov D, Fraumann SG, Kreutz C, Zadora PK, Seyhan Agircan A, Konietzke P, Engelmann TA, Hegermann J, Mulugeta S, Kawabe H, Knudsen L, Ochs M, Rotin D, Muley T, Kreuter M, Herth FJF, Wielputz MO, Beers MF, Klingmuller U, Mall MA. Conditional deletion of Nedd4-2 in lung epithelial cells causes progressive pulmonary fibrosis in adult mice. Nat Commun 2020; 11:2012.

Middleton PG*, Mall MA*, Dřevínek P, Lands LC, McKone EF, Polineni D, Ramsey BW, Taylor-Cousar JL, Tullis E, Vermeulen F, Marigowda G, McKee CM, Moskowitz SM, Nair N, Savage J, Simard C, Tian S, Waltz D, Xuan F, Rowe SM, Jain R. Elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor for cystic fibrosis with a single Phe508del allele. N Engl J Med. 2019;381:1809–1819. (*equal contribution)

 

Eine Übersicht aller Publikationen finden Sie hier.